Qué significa la 'intercambiabilidad' de la FDA para Humira
Recientemente, la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, por sus siglas en inglés) designó a Yuflyma como "intercambiable" con el popular biológico Humira para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, dos tipos de enfermedad inflamatoria intestinal (EII), y una serie de otras enfermedades. Fue el cuarto biosimilar en ser designado como intercambiable con Humira, después de Cyltezo, Simlandi y Abrilada.
Los medicamentos biológicos son medicamentos hechos a partir de células vivas. Humira es un biológico que funciona bloqueando una proteína que causa inflamación. Trata muchas condiciones, incluyendo EII, artritis reumatoide y psoriasis.
Los medicamentos biosimilares son copias de medicamentos biológicos, típicamente hechos después de que expira la patente original. Los fabricantes de biosimilares deben demostrar a la FDA que funcionan igual de bien y son igual de seguros que el medicamento original.
Russell Cohen, MD, profesor de medicina en la Universidad de Chicago y director clínico del Centro de Enfermedad Inflamatoria Intestinal de la escuela, explicó cómo funciona la intercambiabilidad, cuán efectivos pueden ser los medicamentos biosimilares como Yuflyma, y qué significa todo esto para los pacientes con una variedad de condiciones inflamatorias.
¿Qué es la intercambiabilidad y por qué la FDA la concede a ciertos biosimilares?
El medicamento originador (Humira) tiene la patente. Cuando se expira o una de las compañías de biosimilares desafía la patente, se someten a pruebas exhaustivas para demostrar a la FDA que no hay una diferencia clínicamente significativa en seguridad o eficacia entre ellos y el medicamento original.
Normalmente, en casos de enfermedad inflamatoria intestinal, los biosimilares generalmente no se prueban en esas enfermedades. Suelen probarse en los estados de enfermedad (relacionados) de psoriasis y/o artritis reumatoide. Es mucho más fácil observar esos resultados de enfermedad, en lugar de enviar a alguien a una colonoscopia.
Según los estándares de la FDA, la intercambiabilidad significa que han habido pruebas adicionales en alguna de esas enfermedades y han demostrado que el paciente puede ser movido de un lado a otro varias veces entre el originador y el biosimilar y aún cumplir con los requisitos de seguridad y eficacia. Incluso si vas de un lado a otro, el cuerpo no parece reconocerlo como algo diferente y no muestra problemas de inmunogenicidad (la tendencia de un medicamento a desencadenar una respuesta inmune no deseada).
Después de realizar las pruebas, digamos tanto para la artritis reumatoide como la psoriasis, solicitan "extrapolación" a los otros estados de enfermedad (como EII) para los que el medicamento original ya tiene aprobación de la FDA.
¿En qué se diferencian los biosimilares de los medicamentos convencionales, especialmente en términos de replicación?
Los medicamentos biológicos son muy caros de fabricar, porque son productos biológicos. Se hacen a través de técnicas donde tienes que insertar el ADN o ARN para la proteína particular que quieres hacer —adalimumab (Humira), infliximab (Remicade), o lo que sea— en células, que usualmente son células de tumor de ovario de hámsters chinos. Estas líneas de células tumorales producen toneladas de proteína, y así la proteína resultante es adalimumab. Luego, pasan por un proceso de purificación y se aseguran de que no haya bacterias, ni virus. Es caro.
Humira pasó por ensayos muy caros y grandes. Se necesitan años para que el medicamento llegue al mercado, y se gasta una tonelada de dinero en demostrar que Humira funciona en una determinada condición, ¿verdad?
Con los biosimilares, no tienes que pasar por grandes ensayos clínicos. Tienes que demostrar que tu biosimilar no tiene diferencias clínicamente relevantes en eficacia, pureza, inmunogenicidad o seguridad en comparación con el Humira de marca. Nunca van a ser exactamente iguales, pero son tan similares que no se considera que las diferencias impacten en la eficacia, seguridad o inmunogenicidad. … De hecho, no pueden funcionar mejor que el original. Si lo hacen, no son un biosimilar. Tienen que no ser mejores ni peores.
¿Pero no todos los biosimilares son intercambiables con los originales?
No. Inicialmente, ninguno lo era, pero posteriormente con pruebas adicionales — de nuevo, de ida y vuelta — algunos de ellos han logrado la intercambiabilidad, y ya han sido designados por la FDA. Básicamente, los farmacéuticos pueden dar el que quieran, si es un biosimilar [intercambiable], sin mi permiso, y la notificación se basa en las leyes de cada estado.
¿Cómo trata un biológico enfermedades que van desde Crohn y CU hasta psoriasis y artritis reumatoide?
A través de años de investigaciones, los investigadores han descubierto ciertas proteínas inflamatorias que los glóbulos blancos del cuerpo u otras células producen y que causan la inflamación. ¿Por qué comienza? Por algún tipo de estímulo — tal vez una mala comida, un virus, quizá un gran estrés — algún estímulo donde el sistema inmunológico, que probablemente está genéticamente predispuesto, se activa. Tienes ciertas células que comienzan a producir químicos y estimulan a los glóbulos blancos y otras células. Tus glóbulos blancos son tu Ejército. Otras células son como los Marines. Algunas son como la Guardia Nacional. Reciben la señal — ¿Paul Revere, verdad? — de que hay un invasor en el sector colon o sector articulación o sector piel. "Traigan los glóbulos blancos y elimínenlo."
El mensajero químico detrás del primer biológico exitoso de anticuerpos monoclonales para enfermedades inflamatorias, infliximab, y la mayoría de los otros durante la primera década más o menos, es el TNF-alfa, factor de necrosis tumoral alfa, que no tiene nada que ver con tumores. Es una proteína inflamatoria potente que tu cuerpo produce. Los niveles son muy altos en personas con Crohn activo, colitis, artritis reumatoide, psoriasis. Medicamentos como Remicade y Humira básicamente apuntan al TNF-alfa. Quieres disminuir tanto como sea posible el TNF-alfa en el cuerpo.
¿Existen diferencias entre Humira y biosimilares intercambiables como Yuflyma que los pacientes deberían entender?
Los pacientes deberían, creo, estar tranquilos de que un biosimilar aprobado por la FDA debería, en la mayoría de los casos, funcionar tan bien como el medicamento original. Aunque hay algunos pacientes que cambian a un biosimilar o cambian al original y parecen empeorar, también existe algo llamado el "efecto nocebo". Diferente al efecto placebo, el efecto nocebo es, "Oye, me va genial con este medicamento, y luego me cambiaste a otro diferente, y ahora me va peor porque me cambiaste". Usualmente, esa no es la razón.
A veces hay casos así, pero cuando cambian a las personas en estudios clínicos, las cambian a ciegas. Le dicen a todos, "OK, algunos de ustedes van a cambiar al biosimilar, algunos pueden quedarse con el original", pero no lo sabes y parecen funcionar igual, ¿verdad? Ocasionalmente, hay pacientes que tienen una reacción. Tal vez hay algo más en el proceso — cómo fue hecho, cosas así — pero usualmente debería estar bien.
Con Humira y los biosimilares — y ahora con Stelara y los biosimilares — es un inyector diferente. La aguja es un poco diferente. A algunas personas les gusta más el inyector de algunos de los biosimilares que el de Humira, así que no estoy diciendo que sea necesariamente malo. Es diferente.
Una cosa de la que deberían estar conscientes es que el Humira original contenía citrato, un conservante. Puede arder con una inyección. Muchos pacientes se cambiaron al Humira sin citrato, así que queremos asegurarnos de que el biosimilar que obtengan también sea sin citrato. No todos lo son.
Otro tema que es importante: Muchos pacientes con seguro comercial reciben algún tipo de asistencia para tener, digamos, Humira, a través del fabricante. Puede que puedas obtener tu medicamento por $5 o menos. Dependiendo del seguro del paciente, la compañía puede complementar lo que el paciente necesita pagar después de que su seguro cubra una cierta cantidad. Los médicos necesitan asegurarse de que eso sucederá con el medicamento biosimilar al que están cambiando. La idea detrás de los biosimilares es realmente expandir la disponibilidad de lo que eran medicamentos muy caros. En Europa, los biosimilares realmente han reducido el precio de los medicamentos. Pero en los Estados Unidos, las cosas son mucho más complicadas.
Humira puede costar hasta $85,000 al año sin seguro o asistencia, mientras que algunos biosimilares se pueden adquirir por $12,000 anualmente. ¿Los biosimilares y la intercambiabilidad siempre ahorran dinero a los pacientes?
Una crítica del biosimilar inicial de infliximab fue que llegaron demasiado altos y (el fabricante de Remicade, Johnson & Johnson) pudo igualar su costo o usaron descuentos, reembolsos. Los reembolsos son complicados. Se negocian. Aunque no lo creas, con algunos de los intravenosos como infliximab, a veces hay uno de alto costo y uno de bajo costo.
Dependiendo de cómo funciona el seguro del paciente, el seguro elige cuál quieren. En general, los biosimilares ofrecen al paciente algunos ahorros. El ejemplo que damos es en Francia. (El fabricante de Humira, AbbVie) tuvo que bajar su precio en un 80% para igualar a los biosimilares. En Europa es muy diferente.
Humira solía recetarse con más frecuencia, alcanzando un máximo de más de 4 millones en 2016 y 2019. El número cayó a menos de 1.5 millones para 2022. Pero el primer biosimilar no fue aprobado hasta 2023. ¿Qué hay detrás de la disminución de la popularidad del medicamento?
Hay otros competidores que han salido. Humira fue aprobado por primera vez para la artritis reumatoide en 2000 y la enfermedad de Crohn en 2007, pero hasta 2014, esencialmente las únicas terapias avanzadas para Crohn y colitis eran los medicamentos anti-TNF. Luego, llegaron Entyvio y Stelara. También tenemos inhibidores de JAK que verás en comerciales. Rinvoq es diferente porque es una pastilla. También está Xeljanz. Eso es para la colitis ulcerosa. Hay otra familia de medicamentos en pastilla llamados moduladores S1P, Zeposia y Velsipity. No son biológicos. Pero en realidad tendrás un genérico real porque son pastillas. Se considera que los genéricos son realmente idénticos o casi idénticos, a diferencia de un biosimilar. Con los biosimilares, no puedes hacer un producto biológico idéntico.
Como experto en colitis ulcerosa y Crohn, ¿hay algo en el horizonte que entusiasme a los profesionales de la salud?
No quiero depreciar las terapias que tenemos. Son fantásticas. Quiero enfatizar: A pesar de los comerciales que suenan aterradores, la medicina más peligrosa que tenemos para tratar la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la artritis reumatoide y la psoriasis es la prednisona — esteroides. Eso ha sido un pilar de la terapia durante décadas.
La prednisona o los esteroides relacionados son, de lejos, las medicinas más peligrosas y preocupantes, incluso para el asma y otras cosas. La medicina moderna está reemplazando los esteroides. Diría que la gran mayoría de sus lectores nunca experimentarán nada grave con ninguno de esos medicamentos más nuevos que ven en los comerciales de televisión. No tengan miedo.
Hay algunos enfoques nuevos. Algunos de los nuevos enfoques combinan medicamentos que ya mencioné. Tal vez cuando estás enfermo, necesitas dos medicamentos, y luego te reduciremos a uno.
Hay otros avances en la observación de otros marcadores inflamatorios. Tal vez necesitemos bloquear otra cosa. Eso se está explorando. También han estado investigando terapias con células madre, u otras terapias celulares, donde las personas han dado sus células T reguladoras. Cuando tus glóbulos blancos, el ejército, se salen de control, tienes a la policía militar, las células T reguladoras. Regulan el sistema inmunológico para volver a la normalidad. Hay muchos enfoques excelentes — vivimos tiempos muy emocionantes.
Si me permiten añadir, necesitamos pacientes para ensayos clínicos. Cada medicamento que mencionamos, ¿cómo se aprueba? Porque hubo voluntarios, pacientes con una enfermedad que aceptaron hacer pruebas. Durante la primera parte de los ensayos, a menudo recibes el medicamento o un placebo. Podrías tener una probabilidad de 2 de cada 3, o 3 de cada 4, pero si no recibes el medicamento, generalmente después todos lo hacen.
Por supuesto, algunas personas mejoran con el placebo. Ese es el punto. Los ensayos clínicos son gratuitos. Las pruebas son gratuitas. El medicamento es gratuito. A veces te pagan. No queremos que se sientan incentivados para estar en el ensayo, pero puede haber compensación por tu tiempo y la incomodidad de hacerse una colonoscopia.
Los medicamentos que pasan por ensayos clínicos, si están funcionando, el fabricante necesita obtener datos de seguridad prolongados para la FDA. Los pacientes pueden estar en medicamentos gratuitos durante años en un ensayo clínico. Particularmente en los ensayos más avanzados, estás recibiendo cosas de última generación, y las obtendrás gratis, y podrías obtenerlas durante años.
